ODBORNÉ ČLÁNKY

Indikácia transplantácie krvotvorných buniek

Nádory, ktoré možno liečiť vysokodávkovou terapiou a TKB

Akútne leukémie (AML, ALL)

Akútna myeloblastická leukémia (AML) je choroba myeloidnej hemopoetickej bunky - je to súbor ochorení s mnohými podtypmi s rôznym priebehom, rizikom, ale i liečbou. AML je rýchlo postupujúce ochorenie, pri ktorom sa v krvi a v kostnej dreni nachádza príliš veľké množstvo nezrelých bielych krviniek (nie lymfocytov).

Liečba:

Liečba začína indukčnou (základnou) chemoterapiou - touto liečbou sa dosiahne kompletná remisia asi u 65% pacientov, ktorí sú mladší ako 40 rokov. Približne u 25 - 40 % pacientov je potrebné podať dva cykly indukčnej chemoterapie, aby sa dosiahla kompletná remisia. Po dosiahnutí kompletnej remisie nasleduje konsolidačná liečba. V súčasnosti sa používa konvenčná liečba, alogénna TKB a autológna TKB. Konvenčná konsolidačná liečba obsahuje vysoké dávky cytostatík.

Výsledky:

Alogénna TKB je forma liečby, ktorá je najefektívnejšia v prvej kompletnej remisii u mladších pacientov, ktorí majú menej ako 50-55 rokov a ponúka 50% šancu na dlhodobú kompletnú remisiu. Relapsy sa vyskytujú v 15 - 20% (úmrtnosť tesne po transplantácii je asi 25 - 30%). V druhej kompletnej remisii AML je počet dlhotrvajúcich kompletných remisií po TKB nižší (30 - 40%). Autológna TKB predstavuje alternatívu v liečbe po remisii. Jej výhodou je, že môže byť uskutočnená u pacientov do 65 - 70 rokov a úmrtnosť tesne po transplantácii je nižšia ako 5%. Jej nevýhoda oproti alogénnej TKB je neprítomnosť tzv. imunologického graft verzus leukémia (G v L) efektu, ktorý je v súčasnosti považovaný za hlavný antileukemický faktor pri alogénnej TKB. (G v L znamená reakciu transplantátu voči hostiteľovi. Vzniká v priebehu 3 mesiacov po transplantácii u 50 - 60 % pacientov liečených alogénnou TKB. Podstatou efektu je fakt, že imunokompetentné bunky, t.j. T - lymfocyty prítomné v transplantáte KB napadajú normálne bunky kože, pečene a zažívacieho traktu príjemcu).

Akútna lymfoblastická (lymfatická) leukémia (ALL) - je choroba, ktorej liečba a následné dlhodobé prežitie u dospelých pacientov je na rozdiel od detí smutnou kapitolou v modernej onkológii. V detskom veku sa dá vyliečiť samotnou chemoterapiou až 75 % chorých. ALL je rýchlo postupujúce ochorenie, pri ktorom sa v krvi a v kostnej dreni nachádza príliš veľké množstvo nezrelých bielych krviniek (nazývajú sa lymfoblasty).

Liečba:

Liečba začína (intenzívnou) indukčnou chemoterapiou. Táto liečba pri ALL navodí kompletnú remisiu u 80% - 85% pacientov. Po nej musí nasledovať dlhodobá udržiavacia liečba, ktorá trvá obyčajne 9 - 24 mesiacov. Väčšina pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu neskôr relapsuje. Pacienti, ktorí už raz relapsovali, a to bez ohľadu na to, ako dlho trvala prvá kompletná remisia na ALL zomrú. Jedinou záchranou je pre nich vysokodávková terapia s následnou transplantáciou KB. Skúsenosti pri ALL sú menšie ako pri AML.

Výsledky:

Výsledky alogénnej transplantácie u dospelých jedincov, ktorí mali HLA identického súrodeneckého darcu a boli v transplantované v prvej kompletnej remisii, ukázali dlhodobé prežívanie bez choroby v 50 - 60% prípadov. Všetci pacienti, ktorí majú HLA identického súrodeneckého darcu, a sú mladší ako 50 rokov, by mali byť alegénne transplantovaní. Pacienti bez HLA identického súrodenca, by mali po prvom relapse ALL transplantovať v špecializovaných centrách po vyhľadaní HLA zhodných nepríbuzenských darcov.

Chronické leukémie (CML, CLL)

Chronická myeloidná leukémia (CML) je myeloproliferatívna porucha charakterizovaná nadprodukciou myeloidných buniek. Je pomaly postupujúce ochorenie, pri ktorom sa v kostnej dreni nachádza príliš veľa bielych krviniek.

Liečba:

Je to ochorenie, ktoré je nevyliečiteľné chemoterapiou. Trvalé vyliečenie možno dosiahnuť len alegénnou transplantáciou. Liečebný potup sa líši podľa toho, či chorý má súrodenca s identickým HLA alebo nie.

Výsledky:

Najlepšie výsledky sa dosahujú u pacientov, ktorí majú menej ako 40 rokov a sú transplantovaní do 1 roka od stanovania diagnózy. Pokiaľ má pacient menej ako 40 rokov, spočiatku užíva cytostatiká a potom sa čo najskôr vykoná alogénna transplantácia. Pre pacientov, ktorí nemajú HLA identického nepríbuzného darcu sa musia pokúsiť vyhľadať darcu cez medzinárodný register darcov. Výsledky sú horšie ako pri príbuzných darcoch, ale aj tak predstavujú 40 - 60 % úspešnosť pri inak fatálnom ochorení. Autológna TKB pri CML nie je schopná vyliečiť túto chorobu. Napriek tomu sa pri tomto postupe môžeme stretnúť s dlhším prežívaním, ako pri konvenčnej liečbe. Autológnu TKB je vhodné uskutočniť v chronickej fáze, pretože vtedy sú výsledky najlepšie.

Chronická lymfatická leukémia (CLL) je malígne ochorenia s typicky málo agresívnym (neaktívnym) priebehom, t.j. bez celkových príznakov.

Liečba:

Základ liečby je chemoterapia, následne nato TKB. Zavedenie pozitívnej selekcie CD 34+ buniek spojených s negatívnou selekciou (CD 20+, CD 19+) umožňuje pripraviť vysokočistený štep vhodný pre autológnu TKB.

Výsledky:

Vybrané skupiny pacientov boli transplantované s použitím KB. Úmrtnosť ihneď po transplantácii bola 50%, pričom dlhodobé prežívanie bez choroby u pacientov, ktorí prežili prvý rok po alogénnej TKB bolo okolo 50%.

Hodgkinova choroba (HD)

Hoci bol za posledné roky dosiahnutý výrazný pokrok pri liečbe HD, približne 25% pacientov s týmto ochorením nedosiahne kompletnú remisiu (vyliečenie). Približne 1/3 pacientov, ktorí dosiahnu kompletnú remisiu, neskôr zrelapsuje. Pokiaľ záchranná (druholíniová) liečba nie je úspešná, títo pacienti na HD zomrú.

Liečba:

Istú zmenu v liečbe HD zaznamenalo zavedenie vysokodávkovej terapie s následnou TKB. Hlavným cieľom tzv. záchranných režimov používaných pred TKB je znížiť objem nádorovej choroby - čiže radikálna terapia. Zber KB nasleduje obyčajne po 2 až 4 kúrach. Samotná TKB sa uskutoční až po režimoch vysokodávkovej chemoterapie.

Výsledky:

Prežívanie bez choroby sa pohybuje celkovo okolo 40% po 5 rokoch. Úmrtnosť krátko po transplantácii je menej ako 5%. Prínosom v liečbe HD vysokodávkovanou terapiou a následnou TKB sa zdá byť použitie CD 34+ pozitívne selektovaných buniek, ktoré sú momentálne používané na dvoch pracoviskách vo svete (NOÚ, Bratislava a pracovisko v Oslo, Nórsko). Na malých súboroch sa prežívanie choroby pohybuje do 80% po 4 rokoch od transplantácie KB. Alogénna transplantácia KB sa v liečbe HD v podstate neujala. Dôvodom je vysoká úmrtnosť krátko po transplantácii dosahujúca až 60%, ako aj len 10% prežívanie bez choroby po 5 rokoch.

Non - Hodgkinove lymfómy (NHL).

NHL predstavujú heterogénnu skupinu lymfoidných malignít.

Liečba:

Menšiu časť pacientov je možné vyliečiť štandartnou cytotoxickou terapiou. NHL má veľa histologických podtypov, a to znamená, že liečba je komplikovaná. Pacient musí spĺňať niekoľko podmienok, aby mohla byť zahájená liečba TKB. Základnou podmienkou vysokodávkovej terapie a následnej TKB pri skupine agresívnych NHL je prvý relaps a /alebo výskyt nepriaznivých prognostických faktorov pred zahájením terapie (vek nad 60 rokov, III alebo IV štádium ochorenia ...)

Výsledky:

Výsledky sú veľmi variabilné, závisia od pôvodnej histológie. Režimy vysokodávkovej terapie používané pri NHL sú tie isté ako pri HD.

Mnohopočetný myelóm (MM)

MM je malígna choroba pochádzajúca z plazmatických buniek, ktoré prenikajú a postupne nahrádzajú kostnú dreň, deštruujú kosť a vytvárajú serový paraproteín. Nahrádzanie kostnej drene plazmatickými bunkami a pravdepodobne aj humorálna supresia krvotvotvorby iniciálne spôsobuje anémiu a neskôr aj zlyhanie kostnej drene. Asi 60% pacientov v MM má paraproteín typu IgG, 25% pacientov paraproteín IgA a asi 10% pacientov ľahké reťazce.

Liečba:

Štandartnou liečbou sa stala chemoterapia. Pacienti, ktorí po 3 - 4 cykloch chemoterapie dosiahnu aspoň parciálnu remisiu choroby sú indikovaní na vysokodávkovú terapiu s následnou TKB. Výsledky štúdií na veľkých súboroch pacientov ukázali, že len vysokodávková terapia a TKB predlžuje prežívanie pacientov s MM. V protokole po liečbe MM, ktorý používajú na pracovisku (NOÚ Bratislava) je tzv. tandémová transplantácia KB spojená s tandemovým zberom periférnych KB. Znamená to, že po absolvovaní 3 - 4 cyklov chemoteropaie a dosiahnutí aspoň parciálnej remisie je pacientom podaná tzv. predzberová chemoterpaia, po ktorej nasleduje zber KB. Pacientovi sa aplikuje ablatívny režim (vysokodávková terapia) a nazbierané KB. Po 3-6 mesiacoch po prvej transplantácii KB sa predzberová chemoterapia, zber KB, vysokodávková chemoterapia a transplantácia novonazbieraných KB opakuje. Cieľom liečby je postupné zriedenie až vymiznutie nádorových buniek tzv. in vivo čistenie (purging).

Výsledky:

Výsledky dosiahnuté pri tandemovej transplantácii na malom súbore pacientov sú veľmi sľubné. V potransplantačnom období sa u pacientov s MM zvykne aplikovať tzv. udržiavacia liečba (analogický prístup predstavuje tzv. totálna terapia zavedená Barlogiem z Little Rock, Arkansasu. Po prvej vysokodávkovej terapii autológnej TKB nasleduje druhá vysokodávková terapia a alogénna TKB. Alogénna TKB pravdepodobne predstavuje možnosť vyliečenia MM. Jej úloha je však v terapii obmedzená, pretože je spojená s vysokou úmrtnosťou ihneď po transplantácii - 40 - 50% novšie a menej toxické formy alogénnej TKB po nemyoloablatívnych režimoch priniesli sľubné výsledky a môžu rozšíriť terapeutické možnosti pri tejto diagnóze).

Karcinóm prsníka (BC)

U žien s BC, ktoré majú pozitívnych 10 a viac axilárnych lymfatických uzlín , 55 - 85% pacientiek zrelapsuje do 5 rokov. Pri použití vysokodávkovej terapie je použitie bez choroby v malých súboroch pacientiek po 5 rokoch 65 %. Pri štádiu III. Je situácia ešte nejasnejšia a výsledky eventuálnych porovnávacích štúdií nie sú známe. Pri inflamatórnom BC ("zápalový zhubný nádor") je 5 ročné prežívanie bez choroby po vysokodávkovej terapii s následnou TKB okolo 42% Pri použití čistého štepu (CD 34+ pozitívne selekotvaných buniek) v malých súboroch pacientiek bolo 5 ročné prežívanie 70%. Alogénna TKB pri BC nemá význam.

Ide o terapiu so zníženou intenzitou (reduced intensity -RI) alebo nemyeloblatívnu terapiu a následnú alogénnu terapia alebo tiež tzv. minialogénnu transplantáciu KB.

Pre zopakovanie:

Základom TKB je podanie vysokodávkovej terapie s následným podaním KB. Cieľom vysokodávkovej liečby je zničenie nádoru, v prípade alogénnej TKB sa tento efekt prejaví aj v zničení imunitného systému príjemcu. Zmyslom "klasických" TKB je teda zničiť nádor vysokodávkovou terapiou a nahradiť a vytvoriť novú krvotvorbu podaním KB po dávke terapie, ktorá je pre pacienta vzhľadom na kostnú dreň nadsmrteľná. Pri RI alogénnej TKB je cieľom terapie (chemoterapie a/alebo rádioterapia ) len oslabenie, alebo zničenie imunitného systému (imunitného dozoru) príjemcu. Po podaní alogénnych KB tieto dajú vznik novej krvotvorbe (doslova nahradia respektíve vytlačia krvotvorbu príjemcu). Naviac vytvoria nový imunitný systém, a teda imunitný systém, a teda imunitný dozor v organizme príjemcu. Predpokladá sa, že práve tento imunitný systém bude "konať prácu" t.j. zničí nádor v organizme príjemcu. RI alogénna TKB bola prvý krát uskutočnená prof. Slavínom v Jeruzaleme koncom osemdesiatych rokov minulého storočia. Spomenutý princíp je možné uplatniť v liečbe nádorov u ktorých už zlyhala predchádzajúca terapia (pôvodne chemosenzitívnych a vhodných aj na vysokodávkovú terapia) ako aj nereagujúcich na chemoterapiu (tzv. nechemosenzitívnych) nádorov, ako je metastatický Grawitzov nádor, malígny melanóm, karcinóm hrubého čreva, metastatický karcinóm prsníka po viacerých líniách chemoterapie. Nižšia dávka cytostatík umožňuje podať terapiu aj starším pacientom. Najväčším problémom RI terapie s následnou alogénnou TKB zostáva extenzívna chronická GVHD.